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激素抵抗性前列腺癌(CRPC)治疗的进展
作者:管理员    发布于:2013-01-24 21:54:48    文字:【】【】【

前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一,雄激素去势治疗是目前无法手术根治患者的有效治疗手段,但1218个月后多出现耐药现象,治疗棘手,预后欠佳。针对去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancerCRPC),一些新的治疗方法和手段逐步进入临床验证或使用,为提高患者生活质量、改善预后带来了新的希望。

1  新的细胞毒性药物

卡巴他赛(cabazitaxel)是一种新型微管抑制剂,一项多中心的Ⅲ期临床试验证实其对CRPC患者有一定的疗效。该试验共纳入伴有转移的CRPC患者755例,在多西紫杉醇治疗后,分别给予泼尼松+卡巴他赛或泼尼松+米托蒽醌治疗。研究发现卡巴他赛治疗组患者的平均生存期为15.1个月,明显高于米托蒽醌治疗组的12.7个月。但两组患者均出现不同程度的骨髓抑制,卡巴他赛治疗组中更多的患者出现较严重的中性粒细胞减少、发热,贫血和腹泻。该药已于2010年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于多西紫杉醇治疗后疾病仍有进展的CRPC患者,但需关注该药的毒副作用,尤其对于老年患者,需密切监测白细胞计数,及时给予升白细胞治疗等。

埃玻霉素是另一种新型的非紫杉醇类微管抑制剂,其类似物如伊沙匹隆(ixabepilone)和帕土匹龙(patupilone)已进入临床试验治疗激素难治性前列腺癌。一项临床Ⅱ期试验比较了泼尼松联合米托蒽醌与泼尼松联合伊沙匹隆的疗效,结果发现50%的伊沙匹隆治疗组患者前列腺特异抗原(PSA)下降,显著高于米托蒽醌治疗组(20%);但两组中位生存时间未见差异。另一项Ⅱ期临床试验中,伊沙匹隆应用于未经化疗的CRPC患者,其PSA的应答率为33%,关于该药的Ⅲ期临床试验仍在进行中。帕土匹龙是另一类型的埃玻霉素,临床Ⅱ期试验表明帕土匹龙在已接受多西紫杉醇治疗的CRPC患者中有较好协同作用,并能改善患者的症状,耐受性良好,但该药对前列腺癌的生存或预后状况仍有待研究。

2  雄激素受体拮抗剂

多项研究表明,CRPC患者中雄激素通过多种不同机制参与疾病的进展嗍,如雄激素受体表达增加、通过不同基因突变使雄激素受体的活性增高以及类固醇酶的上调等,这些机制为开发新型药物提供了靶点,针对这些雄激素受体的新型药物如醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)和MDV3100已受到关注。

醋酸阿比特龙是一种口服的针对细胞色素P45017A1高选择性且不可逆的抑制剂,I期临床试验显示用量为1000mg/d时,该药有较低的毒副作用且对CRPC患者有效;一项Ⅱ期临床试验中,47例多西紫杉醇无效患者接受醋酸阿比特龙1000mg/d和(或)联合泼尼松的治疗.45%的患者PSA平均下降50%,无Ⅳ级不良反应出现。另一项Ⅱ期临床试验结果证实该药可使67%CRPC患者PSA下降50%19%的患者PSA下降高达90%,并能减少肿瘤细胞的负荷。这些令人鼓舞的结果也被其他多项临床试验所证实。近期报道的Ⅲ期临床试验中观察了1195例多西紫杉醇治疗失败的CRPC患者,与对照组相比醋酸阿比特龙可延长总生存时间4个月。且醋酸阿比特龙的耐受性良好,最常见的轻.中度毒副作用如高血压、高血钾和体液潴留等。目前FDA已经批准醋酸阿比特龙用于多西紫杉醇治疗失败伴转移CRPC患者的治疗。

orteronelTAK-700)是另外一种CYP17抑制剂,动物实验证实其抑制雄激素生成的能力更强大并具有高选择性,理论上比醋酸阿比特龙具有更好的临床价值,其疗效仍待临床试验验证。

MDV3100是另一种雄激素受体拮抗剂,基础研究证实可阻止细胞内的DNA转位和DNA聚合,并且无激动剂的活性。临床治疗12周后,57%未经化疗的CRPC患者PSA下降大于50%,曾接受化疗后的患者有45%出现PSA的下降;该试验还证实240mg/d是其最优剂量,具有一定的安全性。其Ⅲ期临床试验进一步验证了MDV3100在晚期CRPC患者的疗效和安全性。

3  免疫治疗

肿瘤免疫治疗的目的是刺激自身免疫系统发挥抗肿瘤效应。美国丹德里昂公司开发了sipuleucel-Tprovenge)疫苗,并于2006年报道了其Ⅲ期临床试验结果:sipuleucel-T能明显提高前列腺癌患者中位生存时间至25.9个月,高于对照组的21.4个月,其中生存36个月的患者的比例在sipuleucel-T治疗组中提高了3倍。另外一项研究发现经sipuleucel-T治疗的伴有转移的CRPC患者中位生存期可延长3.3个月。两项试验中药物的耐受性良好。另一样本量较小的Ⅲ期临床试验结果显示,sipuleucel-T治疗无显著改善患者生存状况。但新近一项Ⅲ期临床试验证实sipuleucel-T能延长晚期CRPC患者的总生存时间。sipuleucel-T最常见的不良反应为输液反应,但3.5%的患者有Ⅲ级不良反应,常表现为畏寒、发热、疲劳、恶心、心动过速和高血压。

sipuleucel-T不同,GVAX是一种基于细胞基因转导的多抗原疫苗。Ⅱ期临床试验结果发现该药治疗晚期CRPC患者可延长生存时间。但Ⅲ期临床试验结果并未发现其具有更好的疗效,研究者分析可能是因为免疫治疗影响了化疗的疗效。

近年来研究发现,细胞毒性的T淋巴细胞相关抗原4CLTA-4)是免疫调节治疗的潜在靶点。CTLA-4是一种抑制性分子,它可诱导T细胞表达下调。Ipilimumab是完全性人源化抗体,可与CTLA-4结合,阻断其活性,引发持续性的免疫反应。早期的临床研究发现Ipilimumab能引起持久的T细胞免疫反应,使CRPC患者临床受益。Ⅱ期临床试验发现Ipilimumah单独用药或联合放疗用于治疗伴转移的CRPC患者。45例患者中有10例出现PSA下降50%。持续应答达23周。近期的研究发现,Ipilimumah联合雄激素去势治疗有较好的疗效,55%的患者在联合治疗3个月后PSA的水平下降到检测不出,而仅用雄激素去势治疗的患者只有38%出现同样的治疗应答。

4  针对肿瘤血管生成的治疗

贝伐单抗是著名的抗血管生成药物,它是针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。Ⅱ期临床试验发现贝伐单抗联合多西紫杉醇治疗CRPC患者,可使55%的患者出现PSA的下降。但一项Ⅲ期临床试验比较多西紫杉醇、泼尼松联合贝伐单抗对CRPC患者的疗效,发现其并末改善总生存时间,且增加了治疗的不良作用,升高了死亡率。

tasquinimod是新型的血管生成抑制剂。一项Ⅱ期临床试验比较了Tasquinimod和安慰剂治疗伴有转移的CRPC患者的疗效。结果显示Tasquinimod可显著延长患者的无疾病生存时问至24.7周(安慰剂治疗为12.9周。

cabozantinibMETVEGF2受体的口服抑制剂。—项Ⅱ期临床试验结果初步证实其对CRPC患者具有抗肿瘤效应,能减轻转移性骨痛。

舒尼替尼和索拉非尼是口服的酪氨酸激酶抑制剂。一项36CRPC患者的Ⅱ期临床试验发现舒尼替尼可维持无疾病进展生存时间达19.4周,4例患者(12.1%)出现至少50%PSA下降,7例患者出现30%PSA下降。但因不良反应而中止用药的患者达52.8%。索拉非尼单药治疗已被用于评估CRPC,Ⅱ期临床试验显示20%CRPC患者出现部分治疗反应,无疾病进展生存期为5.9个月,Ⅲ期临床试验亦取得了相似的结果,仍需大宗研究进一步证实其疗效。

5  内皮素受体拮抗剂

内皮素途径可通过多种机制影响肿瘤的进展,包括抑制凋亡、促进血管生成、参与骨转移,是转移性前列腺癌极具吸引力的治疗靶点。

阿曲生坦是第一个内皮素A受体的拮抗剂,两项Ⅲ期临床试验显示其不能改善无疾病进展生存时间,但可降低PSA水平,降低骨髓碱性磷酸酶的活性。另有研究发现阿曲生坦联合多西紫杉醇治疗可提高其抗肿瘤的效应。尽管阿曲生坦未达到试验的预期结果,但在基因和分子水平上的作用提示该药具备潜在应用价值,进一步的研究仍在进行中。

zibotencanZD4054)是另一种选择性内皮素A受体拮抗剂。一项Ⅱ期临床试验中,将308例有症状的CRPC患者随机分为1510mgZibotentan治疗组或安慰剂治疗组,发现该药能延长总生存时间,进一步的Ⅲ期临床试验仍在进行。

6  破骨细胞抑制剂

晚期前列腺癌骨转移的治疗亦是研究热点之一。核因子κB的受体激活物与其配体(RANKL)的交互作用可引起破骨细胞分化、激活和生存。狄诺塞麦是RANKL的单克隆抗体。多项临床试验研究了其在CRPC骨转移患者中的疗效,可有效减少病理性骨骼和脊髓压缩,效果并不差于唑来膦酸,但狄诺塞麦治疗组出现下颌骨坏死的患者略多,且低钙血症的发生率更高。狄诺塞麦治疗组的无疾病生存时间和总生存率并未高于唑来膦酸组。目前,狄诺塞麦已被FDA批准用于许多恶性疾病的骨转移,包括晚期前列腺癌的骨转移。

7  分子伴侣抑制剂

反义治疗是使用寡核苷酸抑制特异性恶性肿瘤蛋白的翻译,是可选择的治疗策略之一。

clusterin是一种细胞保护性伴侣蛋白,能促进细胞生存,是CRPC的潜在治疗靶点。OCX-011能抑制clusterin的生成,从而可能抑制肿瘤细胞的发生、发展。目前已有临床试验观察了其对CRPC患者的疗效。一项临床Ⅱ期试验将82例未接受化疗的CRPC患者随机分成OCX-011联合多西紫杉醇治疗组或单用多西紫杉醇组。OCX-011联用多西紫杉醇可使58%的患者PSA下降50%或更多。其他临床试验亦证实联用OGX-011可延长患者的总生存时间,多西紫杉醇联合OGX-011治疗组的总生存时间为27.5个月,高于单用多西紫杉醇组的16.9个月。

8  其他疗法

开发和研究CRPC治疗新方法是目前该领域的一个热点,如多种联合微创介入治疗手段、基因疗法和生物治疗等,国内学者开发出中药制剂并初步显示其优势。但CRPC的发病和进展机制非常复杂,参与肿瘤发生、发展的新信号转导通路的发现为其治疗提供了更广的空问,已有部分药物用于临床实践,部分结果是令人鼓舞的。但这些新药都伴有治疗相关的不良反应,耍求临床治疗更加个体化,慎重考虑风险效应比。我们期待更多的循证医学证据来验证新药的有效性,为患者带来治疗的新希望!

 
 
脚注信息
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